Баррі Нельсон почав працювати в Голлівуді 1942 року, підписавши довгостроковий контракт із студією MGM. Після перерви, викликаної службою Нельсона в армії під час Другої Світової війни, актор знов повернувся до кіноіндустрії.
Нельсон став першим "агентом 007", зігравши роль Джеймса Бонда в телеекранізації "Казино Рояль", знятій 1954 року. Він на 8 років випередив Шона Коннері, який виконав роль суперагента в першому кінофільмі про пригоди Джеймса Бонда - "Dr. No".
Серед інших відомих фільмів, участь в яких брав Баррі Нельсон, екранізації бестселерів Артура Хейлі "Аеропорт" (Airport, 1970) і Стівена Кінга "Сяйво" (The Shining, 1980).
Нельсон також зробив успішну кар`єру на Бродвеї, де він активно виступав в 1960-х і 1970-х роках. За роль в спектаклі "The Act", де він грав разом з Лайзою Мінеллі, Нельсон був 1978 року номінований на вищу американську театральну нагороду - Tony.
З 1990-х років Баррі Нельсон залишив роботу в Голлівуді і на Бродвеї, зайнявся подорожами, добродійністю і написанням мемуарів, які так і не встиг закінчити.
